附件1

药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录

（征求意见稿）

第一章　范  围

第一条  本附录适用于临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备。已上市药品作为对照药品或试验药物的更改包装、标签等也适用本附录。

第二章  原  则

第二条  临床试验用药品制备应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求，最大限度降低制备环节引入的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者的安全。

第三条  临床试验用药品制备的质量管理应当充分考虑其特殊性，包括：

（一）在新药早期临床试验阶段，试验药物的制备缺少成熟的工艺规程，处方和工艺通常不能充分确认和验证；

（二）对新药的特性、潜在作用及毒性的了解不够充分，对试验药物关键质量属性的识别，对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入；

（三）临床试验可能涉及安慰剂的制备和对照药品的更改包装，随机和盲法的要求增加临床试验用药品制备过程混淆和差错的风险。

临床试验用药品制备在质量管理过程中需要基于以上的特殊性，以及其不同研发阶段的特点及临床试验设计的要求等，对其制备和检验进行相应的控制。

第四条  临床试验用药品的质量风险管理策略，在保证受试者安全且不影响临床试验质量的基础上，可根据研发规律进行相应调整。突发公共卫生事件所需防控药品制备，根据应急需要按照安全可靠、科学可行的原则做好质量管理。

第三章  质量管理

第五条  临床试验用药品制备单位应当基于质量风险管理建立质量管理体系，该体系应当涵盖影响临床试验用药品质量的必要因素，并建立文件系统，确保质量管理体系有效运行。

第六条  申请人应当对临床试验用药品的质量承担最终责任。如临床试验用药品委托制备，申请人应当对受托企业质量管理体系进行审计和确认，并签订委托协议和质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药品符合预定用途和质量要求。质量协议应当明确规定申请人可以对受托企业进行检查或者现场质量审计。

第七条  临床试验用药品制备场地、处方工艺、规模、质量标准、关键原辅料包装材料等发生变更，以及伴随相关技术转移，应当评估变更对临床试验用药品带来的安全性风险，变更和评估应当记录，确保可追溯性。制备过程应当对工艺和质量或其它可能影响临床试验用药品质量的偏差进行调查评估，并有相应记录。

第四章  人  员

第八条  参与临床试验用药品制备和质量管理的人员应当具有适当的资质并经培训，具备履行相应职责的能力。负责质量管理和制备管理的人员不得互相兼任。

第九条  申请人应当配备临床试验用药品放行责任人，负责对每批临床试验用药品放行。

（一）资质：

放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科及以上学历，具有至少五年从事药品研发和药品生产质量管理工作的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验，并接受过产品知识和放行有关的培训。

（二）主要职责：

放行责任人承担临床试验用药品放行的职责，确保每批已放行的临床试验用药品的制备、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准，并出具放行审核记录。

第五章  厂房与设施

第十条  制备临床试验用药品的厂房和设施应当符合《药品生产质量管理规范》及相应附录的要求。厂房、设施、设备的确认范围应当基于风险评估确定。

第十一条  临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，进行共线生产可行性的风险评估，包括对共线生产品种的适用人群、给药途径、受试者的风险以及药理毒理等因素的可接受标准的评价。可通过阶段性制备方式，最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染等风险。

在早期临床试验阶段，试验药物的制备应当尽可能使用专用或独立的生产设施、设备。

第六章  物料管理

第十二条  应当建立相对完整的原辅料及包装材料质量标准，并对其进行必要的再评估和更新。

临床试验用药品制备所用原辅料及包装材料应当进行相应的检验或检查，合格后方可放行使用。对于早期临床试验用药品所用辅料及包装材料可凭供应商的分析报告接收，但至少应当进行鉴别。

第十三条  应当建立留样规程，对用于临床试验用药品的每个批次的原辅料和包装材料的留样进行管理。留样数量一般至少应当能够确保按照当时的质量标准完成两次全检。留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间。

第七章  文件管理

第十四条  申请人应当制定临床试验用药品制备用原辅料、包装材料、原液、中间产品及成品的质量标准、制备和检验操作规程，并应当尽可能全面体现已掌握的产品知识，至少涵盖产品的关键质量属性和关键控制参数等。在产品开发的不同阶段应当对质量标准、制备和检验操作规程进行评估，必要时进行更新。更新的文件应当综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及法规的要求，并应当能够追溯产品的历史情况。

第十五条  申请人应当建立品种档案，并随产品开发进展持续更新，确保可追溯性。

（一）品种档案应当至少包括以下文件：

1.临床试验用药品研究情况的概述，包括化学结构、理化特性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征等；

2.原辅料、包装材料的生产商信息；

3.原辅料、包装材料、中间产品、原液、半成品和成品的质量标准及分析方法；

4.处方和制备工艺；

5.中间控制方法；

6.历次成品标签；

7.历次临床试验方案与随机编码（如适用）；

8.与受托方相关的质量协议（如适用）；

9.稳定性数据；

10.贮存与运输条件；

11.关键批次的批生产记录、检验报告；

12.对照药品的说明书（如适用）；

13.对于中药的临床试验用药品还需包括所用药材基原、药用部位、产地、采收期、炮制加工方法、检验标准等；

14.对于生物制品的临床试验用药品，应当包括生产和检定用菌（毒）种和细胞系/株的相关信息；菌（毒）种种子批及细胞库系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

（二）品种档案应当作为放行责任人进行批放行的评估依据。

（三）临床试验用药品在不同场地进行不同制备步骤的操作时，申请人需在品种档案中汇总保存全部场地的上述相关文件或其核证副本。

第十六条  早期临床试验用药品制备的全过程应当有清晰、完整的处方和制备工艺，不同的处方应当有识别编号，并保证与对应制备工艺的可追溯性。

第十七条  申请人应当制定规程明确规定临床试验用药品包装中随机编码的生成、保密、分发、处理和保存要求。盲法试验的项目还应当制定紧急揭盲的程序和文件。

第十八条  临床试验用药品的品种档案至少应当保存至注册申请终止或品种退市后2年。

第八章  制备管理

第一节  制  备

第十九条  临床试验用药品制备应当最大限度地降低制备过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，避免不良的制备行为引入安全和质量问题。为了降低污染和交叉污染的风险，应当制定清洁操作规程，明确清洁方法并进行评估。

第二十条  药品工艺开发期间，应当根据研发阶段逐步确定关键质量属性和关键工艺参数，并对制备进行过程控制。随着对质量属性认识的深入及制备过程数据的积累，建立受控的工艺参数及其可接受的范围。

临床试验用药品制备的质量管理是一个动态过程，需要持续改进、优化和提高，避免因各种原因而降低对质量的要求。

第二十一条  临床试验用药品关键的制备工艺应当按照相关技术要求进行评估和论证。早期临床试验阶段，试验药物制备工艺尚不能完全确定的，应当通过必要的监测以保证药品质量，保障受试者的安全。

制备工艺确认和验证的范围应当基于风险评估确定。对于无菌的临床试验用药品，灭菌工艺或无菌制备工艺的验证应当遵循现行技术要求，确保产品的无菌保证水平。对于生物制品的临床试验用药品，还应当确保病毒及其它病原体灭活/去除效果，保障受试者的安全。

第二十二条  临床试验用药品制备应当能够确保同一批次产品的质量均一性。在确定处方和制备工艺后，应当确保临床试验用药品批间的质量一致性。

第二十三条  同一临床试验用药品在不同的企业进行制备时，应当开展不同场地之间的工艺和质量的可比性研究。

第二节  对照药品

第二十四条  采用已上市药品进行对照试验时，应当确保对照药品的质量。因盲法需要改变对照药品的包装时，应当充分评估并有数据（如稳定性、溶出度等）证明改变包装未对原产品的质量产生不利影响。

第二十五条  因盲法需要，使用不同的内包装材料重新包装对照药品时，使用期限不应当超过原内包装产品的有效期。

盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致时，有效期标注应当以较近的使用期限为准。

第二十六条  采用安慰剂进行对照试验时，应当确定安慰剂的处方、制备工艺和质量标准，检验合格方可放行用于临床试验。安慰剂制备所用物料应当符合相应给药途径的质量要求。

第三节  包装、贴签

第二十七条  临床试验用药品通常以独立包装的方式提供给临床试验中的每个受试者。在包装操作开始前确定包装单位数量时应当考虑临床试验、质量检验、留样和变更研究等需要的数量，并足量制备或进/出口。为确保每种产品在各个操作阶段数量准确无误，应当进行充分的物料平衡计算。

第二十八条  为确保临床试验用药品包装和贴签的准确性，应当采用相应流程和措施防止贴错标签，如进行标签数量平衡计算、清场、由经过培训的人员进行中间控制检查等。对于盲法试验，应当防止试验药物与对照药品或安慰剂出现贴签错误。对于需要去除原有产品标签和包装的操作，应当采取相应措施避免对临床试验用药品质量造成不利影响。

第二十九条  临床试验用药品的包装应当能够防止和避免其在贮存和运输过程中变质、污染、损坏和混淆，任何开启或更改外包装的行为都应当能够被识别。

第三十条  试验药物和对照药品通常不得同时包装。若因临床试验需要，需在同一包装线上同时包装试验药物和对照药品时，应当有适当的操作规程及设备，并对相关操作人员进行培训，避免发生混淆和差错。

第三十一条  临床试验用药品的标签应当以开展临床试验所在地的官方语言印制。标签应当清晰易辨，通常包含下列内容：

（一）临床试验申请人、临床试验用药品的名称等；

（二）识别产品与包装操作的批号和/或编号（盲法试验注意标签信息应当能够保持盲态）；

（三）临床试验编号或其他对应临床试验的唯一代码；

（四）有效期，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）或XXXX（年）/XX（月）表示；

（五）“仅用于临床试验”字样或类似说明；

（六）规格和用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明，内容应当符合临床试验方案要求）；

（七）包装规格；

（八）储存条件；

（九）如该临床试验用药品允许受试者带回家使用，须标有“请将此药品放于儿童不能接触的地方”字样或类似说明。

第三十二条  内外包装盒上应当包含本附录第三十三条中全部标签内容。如内包装标签尺寸过小无法全部标明上述内容，应当至少标注本规范第三十三条中标签内容的（一）至（五）项。

第三十三条  如需变更有效期，临床试验用药品应当粘贴附加标签，附加标签上应当标注新的有效期，并重复标注原批号。粘贴附加标签时不得覆盖原批号或随机编码。

经申请人评估后，可在开展临床试验的机构场地进行粘贴附加标签操作。

粘贴附加标签操作应当按照申请人的批准文件进行，并符合相应的操作规程要求，操作人员须经申请人培训并批准，操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签应当在临床试验文件与批记录中正确记录并确保可追溯。申请人应当对附加标签操作的产品进行质量审核。

第三十四条  应当根据临床试验方案的设盲要求，对临床试验用药品外包装的外观相似性和其他特征的相似性进行检查并记录，确保设盲的有效性。

第九章  质量控制

第三十五条  质量控制应当按照质量标准、相关检验方法进行实施。每个批次的临床试验用药品均须检验，以保证符合质量标准。应当对检验结果超标进行调查评估。

第三十六条  每批临床试验用药品均应当留样：

（一）留样应当包括试验药物和安慰剂的最小包装，留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完成两次全检。临床试验用药品更改包装的，应当对原最小包装以及更改包装后的最小包装分别留样。

（二）申请人可基于风险评估原则确定已上市对照药品的留样数量，留样数量应当满足对照药品可能的质量调查用检验量，并至少保留最小包装。

（三）留样应当包括已设盲的临床试验用药品，至少应当保存一个完整包装，包括试验药物、对照药品（含安慰剂），以备必要时核对产品的信息。

（四）用于申请药品注册的临床试验，临床试验用药品的留样期限按照以下情形中较长的时间为准：

1.相关的注册申请完成后或临床研究停止后两年；

2.该临床试验用药品有效期失效后两年。

第三十七条  应当制定稳定性考察方案，稳定性考察的样品包装应当与临床试验用药品一致。对于更改包装条件的临床试验用药品，应当考察变更包装后样品的稳定性。

第十章  批放行

第三十八条  临床试验用药品的放行应当至少符合以下要求：

（一）在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价，保证其符合有关法规和技术要求，并确认以下各项内容：

1.批记录，包括质量标准、处方、制备工艺、检验记录等。批记录应当包含所有偏差和变更、后续完成的调查和评估，以及经批准的人员签名；

2.临床试验用药品外包装符合要求，标签正确无误；

3.制备条件；

4.设施设备的确认状态、工艺与方法的验证状态；

5.原辅料、中间产品及成品检验结果；

6.对照药品（含安慰剂）的有关检验结果；

7.稳定性考察数据和趋势；

8.储存与运输条件；

9.对照品/标准品的合格证明；

10.受托单位质量管理体系的审计报告（如适用）；

11.对照药品合法来源证明（如适用）；

12.其他与该批临床试验用药品质量相关的要求。

（二）临床试验用药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定，均应当由放行责任人签名。

（三）对批准放行的临床试验用药品应当出具放行报告。

第十一章  发  运

第三十九条  申请人在临床试验用药品发运之前应当至少确认以下内容，并保存相关记录：

（一）放行报告；

（二）已符合启动临床试验所必需的相关要求，如伦理委员会及药品监督管理部门的批准或同意；

（三）产品运输前对运输条件的检查和确认。

第四十条  临床试验用药品的发运应当根据申请人的具体要求进行。

第四十一条  申请人应当根据临床试验用药品的包装、质量属性和贮存要求，选择适宜的运送方式，采取相应措施防止出现变质、破损、污染、温控失效等问题，并确认临床试验用药品被送至指定的临床试验机构。

第四十二条  临床试验用药品的运送应当至少附有检验报告、运送清单和供研究机构人员使用的接收确认单。

临床试验用药品的运送应当保留完整的书面记录，记录内容通常应当包括临床试验用药品名称或代码、剂型、规格、批号或随机编码、数量、有效期、申请人、制备单位、贮存要求、以及接收单位和地址、联系方式、发运日期、运输方式、过程中的温度监控措施等。如委托运输，还应当包括承运单位的相关信息。运送记录的内容可根据设盲需要进行适当调整。

第四十三条  应当避免临床试验用药品从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构。

第十二章  投诉与召回

第四十四条  对临床试验用药品质量问题引起的投诉，申请人应当与制备单位、临床试验机构共同调查，评估对临床试验、产品开发及受试者的潜在影响。放行责任人及临床试验相关负责人员应当参与调查。调查和处理过程应当有记录。

第四十五条  需要召回临床试验用药品时，申请人应当根据操作规程及时组织召回。临床研究者和监查员在临床试验用药品召回过程中应当履行相应的职责。

第四十六条  当对照药品或临床试验方案规定的其他治疗药品的供应商启动药品召回时，申请人应当确保第一时间获得召回信息，如涉及产品质量和安全性问题，应当及时召回所有已发出的药品。

第十三章  收回与销毁

第四十七条  申请人应当建立相应的操作规程，明确临床试验用药品的收回流程和要求。收回应当有记录。收回的临床试验用药品应当有明确标识，并储存在受控、专用的区域。

第四十八条  申请人负责对未使用的和收回的临床试验用药品进行销毁。如授权临床试验机构或第三方进行销毁，应当书面授权，必要时申请人可以进行检查，以防止临床试验用药品被用于其他用途。

销毁应当有完整记录并确保临床试验用药品数量平衡，包括销毁原因、销毁时间、销毁所涉及的批号和/或随机编码、实际销毁数量、销毁人、监督人等信息。销毁记录应当由申请人保存。

第四十九条  应当尽可能避免临床试验用药品收回后再次用于临床试验。如必需时，申请人应当对收回的临床试验用药品的质量进行评估，按照相应的操作规程处置，评估后方可使用。

第十四章  术  语

第五十条  下列术语的含义是：

（一）放行责任人

指具有一定的专业资历和药品研发及生产质量管理经验，承担每批临床试验用药品放行责任的人员。

（二）品种档案

包括临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、批放行及发运等相关活动的一组文件和记录。

（三）随机编码

通过随机分组确定，列出了每个受试者被分配治疗方案的代码表。

（四）早期临床试验

是指临床药理和探索性临床试验，原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。